Leczenie zaburzeń ze spektrum autyzmu.

Jakie są metody terapii ASD?

Nie istnieje żadna pojedyncza metoda terapii, która byłaby skuteczna u wszystkich osób z ASD. Z racji występowania różnych koncepcji etiologii ASD (zarówno rozwojowych, psychologicznych i biologicznych) istnieje wiele metod terapeutycznych, które mają swoje zastosowanie w leczeniu zaburzeń ze spektrum. Należy mieć na uwadze, że nie każda metoda interwencji będzie skuteczna u danej osoby z racji występowania bardziej lub mniej nasilonych objawów samego ASD, jak i nakładania się objawów zaburzeń i chorób współwystępujących. Każda osoba z ASD jest inna i ta metoda, która działa na jedną z nich, może być nieskuteczna w przypadku innej. Metody psychologiczno-pedagogiczne są metodami stosowanymi z wyboru w terapii ASD, leczenie farmakologiczne dołącza się w razie potrzeby lub w przypadku chorób współistniejących.

Terapie psychologiczno-pedagogiczne

Terapia behawioralna – według behawioryzmu uczenie się jest procesem prowadzącym do względnie trwałych zmian w zachowaniu. Teorie behawioralne opierają się przede wszystkim na warunkowaniu klasycznym (Pawłowa) oraz instrumentalnym, modelowaniu i naśladowaniu. Celem terapii jest intensywne (ok. 40 godzin tygodniowo) uczenie dzieci rozmaitych umiejętności społecznych, komunikacyjnych, poznawczych oraz samoobsługi. Współcześnie programy behawioralne odchodzą od dyrektywnych założeń i kładą większy nacisk na interakcje inicjowane przez dzieci (wykorzystując zabawę i elementy naturalnego otoczenia dzieci - tj. uczenie incydentalne czy trening umiejętności kluczowych)[1]. Jest najpopularniejszą metodą terapii i prawdopodobnie jedną z najskuteczniejszych u większości dzieci z ASD[2, 3].

Głównymi celami terapii behawioralnej są rozwijanie zachowań deficytowych (np. prawidłowej mowy, zabawy zabawkami, okazywania uczuć), redukcja zachowań niepożądanych (która jest podstawą skuteczności terapii) oraz generalizacja efektów terapii (tj. utrzymanie jej efektów w różnych środowiskach i w obecności różnych osób – dzieci te wprowadza się do różnych środowisk np. sklepów, galerii, by tam pracować nad ich zachowaniem).

Cechami wspólnymi wszystkich nowoczesnych naturalistycznych interwencji rozwojowo-behawioralnych są: wykorzystanie relacji zdarzenie-zachowanie-następstwa, wzmacnianie motywacji wewnętrznej dziecka, poszerzenie jego uwagi i modelowanie (społeczne uczenie się).

Model TEACCH (Treatment and Education of Autistic and Related Communication Handicapped Children) – jest to jeden z modeli opartych na analizie funkcjonowania dziecka z ASD na tle rozwoju typowego, dążeniu do wyrównywania braków oraz rozwijania optymalnych możliwości dziecka[4]. Przyjmuje się, że terapia ma charakter wielodyscyplinarny i holistyczny – łączy wiele metod i wykorzystuje różne sposoby interpretacji (łączy metody rozwojowe i behawioralne, jednak ze względu na swoje odmienności nie jest zaliczany do metod behawioralnych). Na podstawie testu Profilu Psychoedukacyjnego (PER-R), który bada umiejętności dziecka w wielu sferach kluczowych dla jego rozwoju, tworzony jest indywidualny program edukacyjno-terapeutyczny, który określa mocne strony dziecka, jak i jego deficyty.

Terapia więzi i przytrzymywania (holding) – metoda wywodzi się z założeń psychoanalitycznych - uznaje, że jedną z podstawowych przyczyn występowania ASD u dziecka jest brak poczucia bezpieczeństwa w jego relacji z matką. Metoda ma prowadzić do odbudowania zerwanej więzi dziecka z matką poprzez przymuszanie dziecka do kontaktu z rodzicielką. W czasie sesji wyróżnia się trzy fazy – konfrontację, odrzucenie i rozwiązanie, przy czym ta druga jest najbardziej dramatyczną - dziecko za wszelką cenę próbuje się uwolnić. Podczas trzymania dziecka może ono krzyczeć, płakać, wyrywać się, prężyć, kopać, drapać lub bić matkę, a ona powinna odpowiadać na to swoją postawą pełną miłości. Terapia holding budzi zdecydowany sprzeciw zwolenników terapii niedyrektywnych, ponieważ uważają oni, że narzucanie czegokolwiek dziecku, a tym bardziej zmuszanie go siłą do kontaktu, jest niedopuszczalne[5].

Terapie niedyrektywne – zalecają powstrzymywanie się od wydawania poleceń w sytuacji terapeutycznej i podczas zabawy z dzieckiem; celem jest obniżanie lęku u osób z ASD oraz uczenie zachowań potrzebnych w środowisku. Najpopularniejszą metodą wśród terapii niedyrektywnych jest program Son-Rise (Metoda Opcji), która zakłada, że to rodzice są dla dziecka najlepszym źródłem informacji i włącza ich do programu terapeutycznego – stają się oni kluczowymi nauczycielami i terapeutami. Podczas tej terapii dołącza się do powtarzających się zachowań dziecka, co ułatwia kontakt wzrokowy, prowokuje rozwój społeczny dziecka i umożliwia włączanie innych osób do zabawy. Terapia Son-Rise wykorzystuje wewnętrzną motywację dziecka (poprzez korzystanie z zajęć wybieranych przez dziecko) i uczy poprzez zabawę interaktywną, wykorzystując przede wszystkim naturalnie pojawiające się sytuacje podczas zabawy. Niestety, brakuje jednoznacznych rzetelnych danych na skuteczność Metody Opcji[6, 7].

Podejścia wspomagające:

  • alternatywne i wspomagające metody komunikacji – część dzieci z ASD nie rozwija funkcjonalnej komunikacji, stąd pomocną jest alternatywna metoda komunikacji z użyciem systemu obrazkowego PECS (za pomocą którego można układać zdania) czy urządzeń generujących mowę (tabletów lub smartfonów). Badania nie potwierdzają negatywnego wpływu alternatywnych metod komunikacji na rozwój mowy u dzieci z ASD[8].
  • technologie wspierające i adaptacyjne – wykorzystują nowe technologie (rzeczywistość rozszerzoną lub wirtualną) do treningu umiejętności społecznych, rozpoznawania emocji czy nawet trenowania rozmowy o pracę; zwiększa to samodzielność osób z ASD oraz ich umiejętności akademickie i zawodowe[9-11]. Badawczo stosuje się także roboty, używane ze względu na przewidywalność ich „zachowania” do stworzenia bezpiecznych warunków do treningu umiejętności społecznych i komunikacji[12].
  • interwencje wspomagane przez zwierzęta – w praktyce najczęściej stosuje się konie lub psy (jako opiekunów lub w dogoterapii). Zastosowanie zwierząt w terapii wpływa na polepszenie uwagi oraz zwiększenie towarzyskości dzieci, jednak dowody na skuteczność tych metod nie są wysokiej jakości[13, 14].
  • podejście motoryczne i sensoryczne – istnieją dowody, że uprawianie sportu przez osoby z ASD wpływają pozytywnie na zdolności motoryczne, stereotypie czy wydajność poznawczą; aktywność fizyczna jest zalecana na ogólnie pozytywny wpływ na zdrowie[15]. Innymi metodami terapii w tym podejściu są:
    • arteterapia (terapia poprzez sztukę) – ma pełnić rolę rekreacyjną, edukacyjną, ekspresyjną (pozwala na uwolnienie emocji) oraz korekcyjną (przekształcanie szkodliwych mechanizmów na bardziej przydatne). Arteterapia likwiduje napięcia, pozwala odreagować negatywne emocje, integruje różne doznania i przykre doświadczenia. Stosuje się sztuki plastyczne (malowanie, rysowanie, lepienie, rzeźbienie – wiele dzieci ze względu na dysfunkcje sensoryczne nie lubi tej formy terapii), muzykę (muzykoterapia – zwykle jest ona bardzo przyjemna dla dzieci z ASD, może stanowić ich kanał komunikacyjny, wpływać pozytywnie na samopoczucie ale także stać się obsesją i wywołać lub wzmocnić proces samoizolacji)[16].
    • Zmodyfikowana Metoda Dobrego Startu – obejmuje różnorakie ćwiczenia – początkowo dyscyplinujące i koncentrujące uwagę, następnie ruchowo-słuchowe i ruchowo-wzrokowo-słuchowe mające usprawnić umiejętności ruchowo-czuciowe. Końcowym etapem są ćwiczenia wokalno-rytmiczne, które usprawniają motorykę i percepcję słuchową. Warunkiem podjęcia pracy tą metodą jest osiągnięcie przez dziecko takiego funkcjonowania emocjonalno-społecznego, który umożliwi mu nawiązanie kontaktu z choćby jedną osobą.
    • Program Aktywności Knillów – zakłada, że dotyk jest niezwykle ważny dla rozwoju człowieka. Program ma na celu wykształcenie świadomości własnego ciała i nauczenie odbierania bodźców zmysłowych z otoczenia[17].
    • video modeling – metoda opiera się na obserwacji, iż dzieci z ASD często odtwarzają sytuacje zaobserwowane na nagraniach wideo. Wykorzystując sekwencje nagrań modelowej zabawy, stara się nakłonić dziecko do odegrania zaprezentowanej sekwencji, najczęściej we współpracy z rodzicem lub rodzeństwem[18].

    Metody biomedyczne

    U niektórych dzieci z ASD obserwuje się zaburzenia funkcji neuroprzekaźników (glutaminianu, GABA, acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny i serotoniny) oraz zaburzenia metaboliczne (kwasu foliowego, kobalaminy, karnityny i metabolizmu mitochondriów) jednak ich związek z ASD nie jest jasny – nie wiadomo, czy odpowiadają za występowanie objawów ASD czy są skutkiem zaburzenia[19-21].

    Farmakoterapia – nie istnieją leki, które mogłyby być stosowane rutynowo w celu redukcji objawów autyzmu. W przypadku występowania bardzo nasilonych zachowań trudnych (dużej drażliwości, napadów złości, autoagresji) można stosować rysperydon lub arypiprazol, ale jedynie jeśli metody niefarmakologiczne zawiodły[22-24]. Badana jest również przydatność innych atypowych neuroleptyków tj. olanzapina, paliperydon czy zyprazydon[23-25].

    Nie wykazano przydatności leków przeciwpadaczkowych oraz z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny[26, 27]. Skuteczność trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych w redukcji objawów ASD jest również niewielka – dane na temat klomipraminy są sprzeczne, a na temat tianeptyny istnieją słabej jakości dowody[28]. Istnieją pojedyncze dowody na skuteczność buspironu i mirtazapiny[29, 30].

    Leki stosowane w leczeniu ADHD – metylofenidat i atomoksetyna - wydają się być skuteczne w terapii ASD, szczególnie w połączeniu z terapią behawioralną[29, 31]. Obiecujące wyniki przedstawiają badania nad klonidyną i innymi agonistami α2-adrenergicznymi[31,32]. Nie udowodniono jednoznacznie skuteczności leków stosowanych w terapii otępień (szczególnie inhibitorów acetylocholinoesterazy), choć najbardziej obiecujące wyniki daje galantamina[33].

    Metody farmakologiczne stosuje się przede wszystkim w przypadku zaburzeń współistniejących z ASD (np. zaburzeń lękowych, ADHD, depresji, zaburzeń snu). Często przepisywane są benzodiazepiny, a wstępne obiecujące efekty w zakresie wpływu na komunikację społeczną wykazano po zastosowaniu propranololu[34, 35].

    Immunoterapia – zaburzenia układu immunologicznego i współistnienie chorób autoimmunologicznych wymienia się jako czynniki rozwinięcia się zaburzeń ze spektrum autyzmu, jednak dowody dotyczą przede wszystkim przebiegu tych czynników podczas ciąży[36]. U niektórych dzieci z ASD odnotowuje się różne dysfunkcje układu immunologicznego tj. nieprawidłowe poziomy komórek układu immunologicznego, cytokin, immunoglobulin czy obecność przeciwciał przeciwneuronalnych, jednak ich związek z ASD jest niejasny[37-39]. Proponowaną metodą leczenia ASD jest dożylna terapia immunoglobulinowa (IVIG), jednak nie istnieją jednoznaczne dowody na jej skuteczność[40, 41]. Obiecujące są wyniki skojarzenia rysperydonu z lekami przeciwzapalnymi i immunomodulującymi, a badana jest skuteczność sterydów oraz komórek macierzystych[37, 42].

    Wydaje się, że przezczaszkowa stymulacja magnetyczna może być skuteczna w terapii ASD[43]. Inne metody biomedyczne jak suplementacja dużymi dawkami kwasów omega-3, witaminą B6 i B12, magnezem, N-acetylocysteiną, karnityną, chelatacja metali, diety eliminacyjne (poza współistnieniem celiakii czy nietolerancji laktozy u dziecka z ASD) czy tlenoterapia hiperbaryczna nie mają potwierdzonej skuteczności, a mogą powodować skutki uboczne[44-49].

    Bibliografia

    [1] Schreibman L, Dawson G, Stahmer AC, et al. Naturalistic Developmental Behavioral Interventions: Empirically Validated Treatments for Autism Spectrum Disorder. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2015;45(8):2411-2428. doi:10.1007/s10803-015-2407-8
    [2] Myers SM, Johnson CP, Lipkin PH, et al. Management of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007;120(5):1162-1182. doi:10.1542/peds.2007-2362
    [3] Virués-Ortega J. Applied behavior analytic intervention for autism in early childhood: Meta-analysis, meta-regression and dose-response meta-analysis of multiple outcomes. Clinical Psychology Review. 2010;30(4):387-399. doi:10.1016/j.cpr.2010.01.008
    [4] Virues-Ortega J, Julio FM, Pastor-Barriuso R. The TEACCH program for children and adults with autism: A meta-analysis of intervention studies. Clinical Psychology Review. 2013;33(8):940-953. doi:10.1016/j.cpr.2013.07.005
    [5] Lilienfeld SO. Psychological Treatments That Cause Harm. Perspectives on Psychological Science. 2007;2(1):53-70. doi:10.1111/j.1745-6916.2007.00029.x
    [6] Binns A V, Oram Cardy J. Developmental social pragmatic interventions for preschoolers with autism spectrum disorder: A systematic review. Autism & Developmental Language Impairments. 2019;4:239694151882449. doi:10.1177/2396941518824497
    [7] Odom SL, Boyd BA, Hall LJ, Hume K. Evaluation of comprehensive treatment models for individuals with autism spectrum disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2010;40(4):425-436. doi:10.1007/s10803-009-0825-1
    [8] Ganz JB. AAC Interventions for Individuals with Autism Spectrum Disorders: State of the Science and Future Research Directions. AAC: Augmentative and Alternative Communication. 2015;31(3):203-214. doi:10.3109/07434618.2015.1047532
    [9] Ramdoss S, MacHalicek W, Rispoli M, Mulloy A, Lang R, O’Reilly M. Computer-based interventions to improve social and emotional skills in individuals with autism spectrum disorders: A systematic review. Developmental Neurorehabilitation. 2012;15(2):119-135. doi:10.3109/17518423.2011.651655
    [10] Kandalaft MR, Didehbani N, Krawczyk DC, Allen TT, Chapman SB. Virtual reality social cognition training for young adults with high-functioning autism. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2013;43(1):34-44. doi:10.1007/s10803-012-1544-6
    [11] Strickland DC, Coles CD, Southern LB. JobTIPS: A transition to employment program for individuals with autism spectrum disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2013;43(10):2472-2483. doi:10.1007/s10803-013-1800-4
    [12] Aresti-Bartolome N, Garcia-Zapirain B. Technologies as support tools for persons with autistic spectrum disorder: A systematic review. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2014;11(8):7767-7802. doi:10.3390/ijerph110807767
    [13] . O’Haire ME. Animal-assisted intervention for autism spectrum disorder: A systematic literature review. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2013;43(7):1606-1622. doi:10.1007/s10803-012-1707-5
    [14] Palley LS, Pearl O’Rourke P, Niemi SM. Mainstreaming animal-assisted therapy. ILAR Journal. 2010;51(3):199-207. doi:10.1093/ilar.51.3.199
    [15] Bremer E, Crozier M, Lloyd M. A systematic review of the behavioural outcomes following exercise interventions for children and youth with autism spectrum disorder. Autism. 2016;20(8):899-915. doi:10.1177/1362361315616002
    [16] Brondino N, Fusar-Poli L, Rocchetti M, Provenzani U, Barale F, Politi P. Complementary and Alternative Therapies for Autism Spectrum Disorder. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. 2015;2015. doi:10.1155/2015/258589
    [17] Knill C. Dotyk i Komunikacja. Warszawa: Centrum Metodyczne Pomocy Psychologiczno-Pedagogicznej; 2009.
    [18] Sng CY, Carter M, Stephenson J. A Review of Video Modelling and Scripts in Teaching Conversational Skills to Individuals with Autism Spectrum Disorders. Review Journal of Autism and Developmental Disorders. 2014;1(2):110-123. doi:10.1007/s40489-013-0010-5
    [19] Filipek PA, Juranek J, Nguyen MT, Cummings C, Gargus JJ. Relative carnitine deficiency in autism. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2004;34(6):615-623. doi:10.1007/s10803-004-5283-1
    [20] Frye RE, Rossignol DA. Identification and Treatment of Pathophysiological Comorbidities of Autism Spectrum Disorder to Achieve Optimal Outcomes. Clinical Medicine Insights: Pediatrics. 2016;10:CMPed.S38337. doi:10.4137/cmped.s38337
    [21] Nakamura K, Sekine Y, Ouchi Y, et al. Brain serotonin and dopamine transporter bindings in adults with high-functioning autism. Archives of General Psychiatry. 2010;67(1):59-68. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2009.137
    [22] Howes OD, Rogdaki M, Findon JL, et al. Autism spectrum disorder: Consensus guidelines on assessment, treatment and research from the British Association for Psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology. 2018;32(1):3-29. doi:10.1177/0269881117741766
    [23] Pagsberg AK, Tarp S, Glintborg D, et al. Acute Antipsychotic Treatment of Children and Adolescents With Schizophrenia-Spectrum Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. In: Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Vol 56. ; 2017:191-202. doi:10.1016/j.jaac.2016.12.013
    [24] Fallah MS, Shaikh MR, Neupane B, Rusiecki D, Bennett TA, Beyene J. Atypical Antipsychotics for Irritability in Pediatric Autism: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2019;29(3):168-180. doi:10.1089/cap.2018.0115
    [25] Lamy M, Erickson CA. Pharmacological management of behavioral disturbances in children and adolescents with autism spectrum disorders. Current Problems in Pediatric and Adolescent Health Care. 2018;48(10):250-264. doi:10.1016/j.cppeds.2018.08.015
    [26] Williams K, Brignell A, Randall M, Silove N, Hazell P. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;2013(8). doi:10.1002/14651858.CD004677.pub3
    [27] Goel R, Hong JS, Findling RL, Ji NY. An update on pharmacotherapy of autism spectrum disorder in children and adolescents. International Review of Psychiatry. 2018;30(1):78-95. doi:10.1080/09540261.2018.1458706
    [28] Hurwitz R, Blackmore R, Hazell P, Williams K, Woolfenden S. Tricyclic antidepressants for autism spectrum disorders (ASD) in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012. doi:10.1002/14651858.cd008372.pub2
    [29] Accordino RE, Kidd C, Politte LC, Henry CA, McDougle CJ. Psychopharmacological interventions in autism spectrum disorder. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2016;17(7):937-952. doi:10.1517/14656566.2016.1154536
    [30] Chugani DC, Chugani HT, Wiznitzer M, et al. Efficacy of Low-Dose Buspirone for Restricted and Repetitive Behavior in Young Children with Autism Spectrum Disorder: A Randomized Trial. Journal of Pediatrics. 2016;170:45-53.e4. doi:10.1016/j.jpeds.2015.11.033
    [31] Reichow B, Volkmar FR, Bloch MH. Systematic review and meta-analysis of pharmacological treatment of the symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder in children with pervasive developmental disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2013;43(10):2435-2441. doi:10.1007/s10803-013-1793-z
    [32] Stepanova E, Dowling S, Phelps M, Findling RL. Pharmacotherapy of emotional and behavioral symptoms associated with autism spectrum disorder in children and adolescents. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2017;19(4):395-402.
    [33] Rossignol DA, Frye RE. The use of medications approved for Alzheimer’s disease in autism spectrum disorder: A systematic review. Frontiers in Pediatrics. 2014;2(AUG). doi:10.3389/fped.2014.00087
    [34] Fusar-Poli L, Brondino N, Rocchetti M, et al. Prevalence and predictors of psychotropic medication use in adolescents and adults with autism spectrum disorder in Italy: A cross-sectional study. Psychiatry Research. 2019;276:203-209. doi:10.1016/j.psychres.2019.04.013
    [35] Choueiri RN, Zimmerman AW. New Assessments and Treatments in ASD. Current Treatment Options in Neurology. 2017;19(2). doi:10.1007/s11940-017-0443-8
    [36] Estes ML, McAllister AK. Immune mediators in the brain and peripheral tissues in autism spectrum disorder. Nature Reviews Neuroscience. 2015;16(8):469-486. doi:10.1038/nrn3978
    [37] Gładysz D, Krzywdzińska A, Hozyasz KK. Immune Abnormalities in Autism Spectrum Disorder—Could They Hold Promise for Causative Treatment? Molecular Neurobiology. 2018;55(8):6387-6435. doi:10.1007/s12035-017-0822-x
    [38] Mazón-Cabrera R, Vandormael P, Somers V. Antigenic targets of patient and maternal autoantibodies in autism spectrum disorder. Frontiers in Immunology. 2019;10. doi:10.3389/fimmu.2019.01474
    [39] Meltzer A, Van De Water J. The Role of the Immune System in Autism Spectrum Disorder. Neuropsychopharmacology. 2017;42(1):284-298. doi:10.1038/npp.2016.158
    [40] Wong PH, White KM. Impact of Immunoglobulin Therapy in Pediatric Disease: a Review of Immune Mechanisms. Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2016;51(3):303-314. doi:10.1007/s12016-015-8499-2
    [41] Melamed IR, Heffron M, Testori A, Lipe K. A pilot study of high-dose intravenous immunoglobulin 5% for autism: Impact on autism spectrum and markers of neuroinflammation. Autism Research. 2018;11(3):421-433. doi:10.1002/aur.1906
    [42] Prata J, Machado AS, von Doellinger O, et al. The contribution of inflammation to autism spectrum disorders: Recent clinical evidence. In: Methods in Molecular Biology. Vol 2011. ; 2019:493-510. doi:10.1007/978-1-4939-9554-7_29
    [43] Oberman LM, Rotenberg A, Pascual-Leone A. Use of Transcranial Magnetic Stimulation in Autism Spectrum Disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2013;45(2):524-536. doi:10.1007/s10803-013-1960-2
    [44] Höfer J, Hoffmann F, Bachmann C. Use of complementary and alternative medicine in children and adolescents with autism spectrum disorder: A systematic review. Autism. 2017;21(4):387-402. doi:10.1177/1362361316646559
    [45] Sanctuary MR, Kain JN, Angkustsiri K, German JB. Dietary Considerations in Autism Spectrum Disorders: The Potential Role of Protein Digestion and Microbial Putrefaction in the Gut-Brain Axis. Frontiers in Nutrition. 2018;5. doi:10.3389/fnut.2018.00040
    [46] Marí-Bauset S, Zazpe I, Mari-Sanchis A, Llopis-González A, Morales-Suárez-Varela M. Evidence of the gluten-free and casein-free diet in autism spectrum disorders: A systematic review. Journal of Child Neurology. 2014;29(12):1718-1727. doi:10.1177/0883073814531330
    [47] Li YJ, Li YM, Xiang DX. Supplement intervention associated with nutritional deficiencies in autism spectrum disorders: a systematic review. European Journal of Nutrition. 2018;57(7):2571-2582. doi:10.1007/s00394-017-1528-6
    [48] Minarini A, Ferrari S, Galletti M, et al. N-acetylcysteine in the treatment of psychiatric disorders: current status and future prospects. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 2017;13(3):279-292. doi:10.1080/17425255.2017.1251580
    [49] James S, Stevenson SW, Silove N, Williams K. Chelation for autism spectrum disorder (ASD). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;2015(5). doi:10.1002/14651858.CD010766.pub2